Estudio de anomalías génicas y farmacogenética en pacientes venezolanos con leucemia

Abstract

Resumen Las leucemias son neoplasias malignas de la médula ósea provocadas por una alterada tasa de replicación celular, siendo afectada generalmente un tipo de línea celular hematopoyética. Las translocaciones cromosómicas que producen los genes quiméricos BCR-ABL, PML-RARα y TEL-AML1, así como, las mutaciones en el oncogén RAS y en el gen supresor de tumores TP53, son claves en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular, estando implicados en la leucemogénesis. Los polimorfismos descritos en los genes Gultatión S-Transferasa (GST) y Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), han sido relacionados con el riesgo de desarrollo de leucemia y considerados biomarcadores farmacogenéticos predictivos de la respuesta a fármacos. El objetivo de este estudio fue determinar la presencia de los oncogenes y mutaciones en RAS y TP53; y polimorfismos de GST y MTHFR en pacientes venezolanos con leucemia para evaluar si existe relación con el desarrollo de la enfermedad y su evolución clínica. El análisis molecular se llevó a cabo a partir de las técnicas de PCR, RT-PCR, PCR-Multiplex y secuenciación directa. Los resultados obtenidos mostraron que el transcrito b2a2 de BCR-ABL fue el más frecuente en los pacientes con leucemia mieloide crónica, el oncogén PML-RARα se encontró en 11,1% de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, y el oncogén TEL-AML1 fue detectado en 18,2% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda cuya evolución clínica fue favorable. Se encontraron mutaciones en el gen TP53 en 13% de los pacientes y una mutación c.36T>G del gen K-RAS en un paciente con leucemia mieloide aguda, todas con pronóstico clínico desfavorable. El polimorfismo del gen GSTM1- nulo y el modelo recesivo del polimorfismo del gen GSTP1 (rs1695) representan un factor de riesgo de susceptibilidad de desarrollar leucemia. El polimorfismo MTHFR 1298 A/C (rs1301131) se asocia con una menor supervivencia global en pacientes con LLA. Este estudio pionero en Venezuela permite conocer la frecuencia de las anomalías génicas involucradas en el desarrollo de la leucemia en nuestra población, así como, sirve de referencia para futuras investigaciones farmacogenéticas a través del análisis de los genes involucrados en el metabolismo de los fármacos usados en los protocolos quimioterapéuticos, permitiendo de esta manera, la optimización y personalización de las terapias según el genotipo del paciente. Palabras clave: Leucemia, Polimorfismo, Oncogén, TP53, RAS, GST, MTHFR